华盛顿大学医学院的研究人员与一个国际医生和科学家团队合作，确定了一种罕见疾病的病因，这种疾病涉及智力障碍和脑畸形。患有这种疾病的患者的脑部扫描显示白质（箭头，左）和小脑（箭头，右）的异常特征。图片来源：德国亚琛工业大学诊断和介入神经放射学系

华盛顿大学的研究人员发现了一种影响蛋白质折叠的新型遗传疾病，为罕见的脑部疾病提供了潜在的新治疗途径。

大多数人身体不适就医时，都希望得到明确的诊断和治疗方案。然而，对于约 3000 万患有罕见疾病的美国人而言，他们的症状与众所周知的疾病模式并不相符，他们可能要花数年甚至一生的时间寻求诊断。

理解新型遗传疾病的突破

现在，华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员和国际合作者已经解决了一个孩子患有罕见遗传病的谜团，这种疾病并不符合任何已知疾病。研究小组发现，孩子的神经症状与影响细胞内蛋白质正确折叠方式的基因变化之间存在联系，这为父母提供了分子诊断，并确定了一种全新的遗传疾病。

该研究结果最近发表在《科学》杂志上，可能为罕见脑畸形的治疗方法带来新思路。

华盛顿大学医学院的研究人员在微小的线虫秀丽隐杆线虫中模拟了患者基因变化的影响。他们的研究结果发表在《科学》杂志上，有助于发现一种涉及智力障碍和脑畸形的新型罕见疾病。图片来源：Matt Miller

基因研究的进展

“尽管进行了广泛的医学评估，但许多患有严重、罕见遗传病的患者仍未得到诊断，”儿科教授、该研究的共同通讯作者 Stephen Pak 博士说：“我们的研究帮助家庭更好地了解了他们孩子的病情，避免了进一步不必要的临床评估和测试。研究结果还使我们能够识别出另外 22 名具有相同或重叠神经症状和影响蛋白质折叠的基因变化的患者，为更多诊断和最终可能的治疗铺平了道路。”

据Pak 博士介绍，大约 10% 的疑似遗传疾病患者基因中存在变异，但尚未发现与疾病的关联。他的职业生涯一直致力于解决此类医学谜团。

Pak 和作者 Tim Schedl 博士（华盛顿大学医学院遗传学教授兼模式生物筛选中心联合主任）使用名为秀丽隐杆线虫的微小蛔虫来评估未确诊患者身上发现的特定基因变化是否是导致其症状的原因。在美国国立卫生研究院(NIH)尤尼斯·肯尼迪·施莱佛国家儿童健康和人类发展研究所的资助下，他们和华盛顿大学医学院的一个研究小组致力于解决更多此类案例。

方法论和发现

为了进行这项研究，他们与来自北美、欧洲、印度和中国的十多家机构的研究人员和医生合作，以确定一名德国男孩和其他类似病例的一系列临床表现的原因。这名德国患者智力残疾、肌肉张力低、脑部较小且结构异常。医生还发现了CCT3基因的变化，因此 Pak 的团队着手确定这是否是导致患者病情的原因。

秀丽隐杆线虫与大约 50% 的人类基因有对应关系，包括CCT3基因，该基因在蛔虫中被称为cct-3。儿科研究员兼共同第一作者袁伟民博士发现，携带患者基因变异的秀丽隐杆线虫比携带健康基因副本的蛔虫移动得慢，这表明基因变化会影响移动性和神经系统。

受影响的 CCT3 蛋白是大型 TRIC/CCT 分子复合物的一部分，该复合物的作用是将其他蛋白质折叠成适当的形状，以便它们在细胞内正常发挥作用。研究发现，如果没有一定量的健康 CCT3，蛋白质折叠机制就无法发挥作用。

“我们知道这个孩子有一个好的变异基因拷贝和一个坏的变异基因拷贝，”Schedl 说：“我们对秀丽隐杆线虫的研究表明，基因改变会降低正常蛋白质的活性，从而降低蛋白质折叠机制的能力，并且对于秀丽隐杆线虫 cct-3和人类CCT3来说， 50% 的活性不足以发挥正常的生物功能。”

他们发现，蛋白质折叠机制减少的结果是，有助于维持细胞形状和运动的肌动蛋白出现错误折叠，并在携带患者变异的秀丽隐杆线虫的细胞中异常分布。

“了解基因变化的影响有助于指导治疗方式，”Schedl 补充道：“因为增加正常蛋白质含量所需的治疗与蛋白质有毒或过度活跃时所需的治疗不同。”

来自德国亚琛工业大学和斯坦福大学的合作者分别对斑马鱼的cct3变异进行了互补研究，阐明了该基因对大脑发育的影响，以及酵母的 cct3 变异在蛋白质折叠中的作用。

对未来治疗和诊断的影响

为了确定是否还有其他患者患有同样的疾病，研究人员挖掘了一个可免费访问的全球智力和发育障碍患者数据库。他们确定了 22 名患者在组成蛋白质折叠机器的八种 CCT 蛋白中的七种中存在基因变化。在 CCT1 和 CCT7 蛋白变异影响的蛔虫中再次发现了移动性和肌动蛋白折叠异常，就像华盛顿大学医学团队在功能失调的 CCT3 中观察到的那样。这些患者代表了一种涉及蛋白质折叠机制的新型罕见遗传病。

“这项研究强调了使用像秀丽隐杆线虫这样更简单的模型生物为人类病理生物学提供新见解的重要性。”论文合著者、医学博士、哲学博士、Harriet B. Spoehrer 儿科教授兼儿科系主任 Gary Silverman 说道。

“我们的研究结果可以告知世界各地的临床医生、科学界以及患者和家属，八蛋白复合物致病所需的遗传信息变化，”Pak 补充道，他与 Schedl 以及华盛顿大学医学院由美国国立卫生研究院资助的研究人员团队一起，旨在利用先进技术解决具有挑战性的医学谜团。“如果下周发现患有脑畸形和神经系统症状的患者患有影响蛋白质折叠机器的变异，患者就会得到诊断。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院 (NIH) 国家儿童健康与人类发展研究所 (资助编号 R01 HD110556) 的支持；NIH，资助编号 GM74074 和 GM56433；圣路易斯儿童医院基金会儿童探索研究所；意大利卫生部，资助编号 RCR-2022-23682289 和 PNRR-MR1-2022-12376811；加拿大卫生研究院 (CIHR) 基金会资助，资助编号 FDN-167281；跨国团队资助，资助编号 ERT-174211；网络资助 OR2-189333，资助编号 NMD4C；加拿大创新基金会，资助编号 CFI-JELF 38412；加拿大研究主席计划 (加拿大神经肌肉基因组学和健康研究主席)，资助编号 950-232279；欧盟委员会，资助编号 101080249；加拿大研究协调委员会新前沿研究基金，资助编号 NFRFG-2022-00033 以及加拿大政府加拿大第一研究卓越基金 (CFREF) 为脑心互连组提供的资助，资助编号 CFREF-2022-00007；CIHR 博士后奖学金；德国研究基金会，资助编号 WO 2385/2-1； Deutsche Forschungsgemeinschaft（DFG，德国研究基金会），资助号 WE 1406/16-1、WE 1406/17-1、418081722、433158657、499059538、INST 222/1458-1 FUGG、KU 1587/6-1、KU 1587/9-1、KU 1587/10-1 和 KU 1587/11-1； “Ministerium für Kultur und Wissenschaft des Landes Nordrhein-Westfalen”，拨款号 PROFILNRW-2020–107-A； “柏林行政长官、参议员科学与研究”；遗传病基金会博士后奖学金（2019-2023 年）； lonGER 联盟； EJP RD COFUND-EJP 下欧盟“地平线 2020”研究与创新计划，资助编号 825575。内容完全由作者负责，并不一定代表 NIH 的观点。

参考文献：“TRiC 伴侣蛋白功能受损导致的脑畸形和癫痫发作”，作者：Florian Kraft、Pierre Rodriguez-Aliaga、Weimin Yuan、Lena Franken、Kamil Zajt、Dimah Hasan、Ting-Ting Lee、Elisabetta Flex、Andreas Hentschel、A. Micheil Innes , 郑碧霞, 东孙 Julia Suh, Cordula Knopp, Eva Lausberg, Jeremias Krause, 张小萌, Pamela Trapane, Riley Carroll, Martin McClatchey, Andrew E. Fry, Lisa Wang, Sebastian Giesselmann, Hieu Hoang, Dustin Baldridge, Gary A.西尔弗曼、弗朗西斯卡·克莱门蒂娜·无线电、恩里科·贝尔蒂尼、安德里亚·乔尔菲、凯瑟琳·A·布拉德、让-马德琳·德·圣阿加特、佩林·查尔斯、加贝尔·伯格特、戈兰·丘图里洛、博鲁特彼得林、卡琳·迪德里奇、海莉·斯特雷夫、劳里·罗巴克、伦斯克·奥杰玛、艾伦·范·宾斯贝根、约翰·赫里格斯、卡罗尔·J·桑德斯、安德里亚·迈尔、斯特凡·沃尔金、伊冯·韦伯、汉斯·洛赫米勒、斯蒂芬妮·迈耶、阿尔贝托·阿莱曼、基兰·波拉瓦拉普、盖尔·尼古拉斯、艾丽丝·戈登伯格、露西·古扬特、凯瑟琳·波普、凯瑟琳·N·赫梅尔、克里斯汀·G·莫纳汉、安格丽特·夸德、托马斯·斯莫尔、罗丝琳·考姆斯、莎拉·杜林克斯、尚塔尔·德邦特、维姆·范·帕森、克劳丁·里布兰德、克劳迪娅·波洛尼、米歇尔·吉波尼、塞维琳·阿尔乔尼、 Marije Meuwissen、Anna C. Jansen、Jessica Rosenblum、Tobias B. Haack、Miriam Bertrand、Lea Gerstner、Janine Magg、 Olaf Riess、Jörg B. Schulz、Norbert Wagner、Martin Wiesmann、Joachim Weis、Thomas Eggermann、Matthias Begemann、Andreas Roos、Martin Häusler、Tim Schedl、Marco Tartaglia、Juliane Bremer、Stephen C. Pak、Judith Frydman、Miriam Elbracht 和 Ingo库尔特，2024 年 10 月 31 日，《科学》。DOI：10.1126/science.adp8721